Đây là sự kiện lịch sử không chỉ đối với Tòa thánh Vatican mà còn với 1,4 tỷ tín hữu Công giáo trên toàn thế giới, diễn ra với quy mô lớn chưa từng có với 133 hồng y đến từ 70 quốc gia tham gia bỏ phiếu - con số kỷ lục so với 115 hồng y tại mật nghị gần nhất năm 2013. Trong số này có 108 vị do chính Đức cố Giáo hoàng Francis bổ nhiệm.
Trước khi tiến hành bỏ phiếu, các hồng y tham dự đã tham dự Thánh lễ tại Vương cung Thánh đường Thánh Peter và cùng tuyên thệ giữ bí mật tuyệt đối. Họ sẽ bị tách biệt hoàn toàn với thế giới bên ngoài cho đến khi chọn ra được vị Giáo hoàng mới.
Việc bỏ phiếu sẽ diễn ra tối đa 4 lượt mỗi ngày với 2 lượt vào buổi sáng và 2 lượt vào buổi chiều. Trong ngày đầu tiên 7/5 sẽ chỉ có một lượt bỏ phiếu.
Theo truyền thống kéo dài hàng thế kỷ, các lá phiếu sau mỗi vòng sẽ được đốt để phát tín hiệu ra bên ngoài. Nếu khói đen bay ra tức là chưa bầu được Giáo hoàng, còn nếu xuất hiện khói trắng kèm tiếng chuông nhà nguyện vang lên mang nghĩa thông báo rằng Giáo hội Công giáo đã có nhà lãnh đạo mới. Hỗn hợp hóa chất đặc biệt sẽ được sử dụng để tạo ra màu khói đặc trưng.


Các mật nghị gần đây đều chọn được Giáo hoàng trong vòng vài ngày, và nhiều hồng y kỳ vọng lần này cũng không kéo dài quá 2 - 3 ngày. Trước đó, các hồng y đã nhận được “Báo cáo của Hồng y đoàn” - tài liệu về khoảng 40 ứng viên tiềm năng.
Hiện chưa có ứng viên nổi bật nào được xác định rõ ràng, nhưng một số cái tên đang thu hút sự chú ý bao gồm Hồng y Pietro Parolin của Italy - Quốc vụ khanh Tòa thánh, và Hồng y Luis Antonio Tagle của Philippines - người được xem là đại diện tiêu biểu cho Giáo hội đang phát triển tại châu Á.

Trong nội bộ Hồng y đoàn, quan điểm về hướng đi của Giáo hội cũng có sự khác biệt. Một số người mong muốn vị Giáo hoàng mới tiếp tục tinh thần cải cách, cởi mở mà Giáo hoàng Francis để lại. Ngược lại, một số khác lại kêu gọi quay trở về các giá trị truyền thống.