Cuộc đối đầu giữa tay vợt số 1 thế giới Novak Djokovic và đối thủ người Nhật Bản Kei Nishikori tại vòng 3 US Open 2021 đã diễn ra với một sự bất ngờ ngay từ set đấu đầu tiên, khi mà Nishikori đã có được khởi đầu tốt và chơi hoàn toàn ngang ngửa so với Djokovic. Thậm chí tay vợt người Nhật Bản còn kéo đối thủ của mình vào loạt tiebreak để rồi giành chiến thắng với tỉ số 7-6 t trong set đấu đầu tiên.
Tuy nhiên Novak Djokovic không phải là tay vợt còn bỡ ngỡ với những trận đấu có khởi đầu khó khăn như thế này. Tay vợt người Serbia đã có màn trở lại ấn tượng ở set 2 và giành chiến thắng 6-3 trước Nishikori, qua đó cân bằng tỉ số của trận đấu.
Và đây cũng là kịch bản tương tự cho hai set đấu sau đó, khi mà Djokovic tỏ ra hoàn toàn vượt trội so với đối thủ trên sân để có được thêm hai chiến thắng nữa với các tỉ số 6-3 và 6-2. Qua đó giành phần thắng chung cuộc với tỉ số 3-1.
Ngược dòng thành công trước Nishikori, Novak Djokvic sẽ đối đầu với tay vợt nước chủ nhà Jenson Brooksby. Tay vợt 20 tuổi đã có chiến thắng kịch tính 6-2, 3-6, 2-6, 6-3 và 6-3 trước hạt giống số 21 người Nga Aslan Karatsev.
Ở một diễn biến khác. Chạm trán tay vợt vô danh Ilya Ivashka, tuy nhiên hạt giống số 6 người Italia Matteo Berrettini bất ngờ để đối thủ đánh bại ở loạt tie-break set 1 với tỷ số 7-5. Màn rượt đuổi điểm số diễn ra trong 3 set tiếp theo, Berrettini thắng 6-2 và 6-4 ở set 2 và set 3, Ivashka thắng 6-2 ở set 4 để kéo trận đấu vào set 5 quyết định. Với bản lĩnh vượt trội, Berrettini bừng tỉnh đúng lúc để thắng 6-3.
Đối thủ tại vòng 4 của Berrettini là Oscar Otte - tay vợt người Đức đã có chiến thắng 6-3, 6-4, 2-6 và 7-5 trước đối thủ Italia Andreas Seppi.
Cũng như đồng hương Berrettini, hạt giống số 13 Jannik Sinner trải qua màn "khổ chiến" kéo dài 5 set với tay vợt người Pháp Gael Monfils (hạt giống số 17). Dẫn trước tới 2-0 (tỷ số các set 7-6, 6-2).
Nhưng tay vợt 20 tuổi lại bị đối thủ lội ngược dòng trong 2 set tiếp theo với cùng tỷ số 6-4. Rất may đúng vào set quyết định, lợi thế sức trẻ đã giúp Sinner áp đảo và thắng 6-4. Theo thống kê, kể từ khi US Open ra đời (1881), đây là lần đầu tiên hai tay vợt người Italia cùng góp mặt tại vòng 4 đơn nam.Đối thủ tại vòng 4 của Sinner sẽ là người thắng trong cặp đấu giữa hạt giống số 4 Alexander Zverev vs tay vợt nước chủa nhà Jack Sock.